Συγκριτική αποτελεσματικότητα αγωνιστών υποδοχέων ντοπαμίνης χωρίς εργοργολίνη στη νόσο του Πάρκινσον

Οι αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης (ADRs) αντισταθμίζουν τη ντοπαμινεργική ανεπάρκεια στη νόσο του Πάρκινσον, παρέχοντας διέγερση των υποδοχέων ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Τα ναρκωτικά αυτής της ομάδας έχουν πλεονεκτήματα έναντι των φαρμάκων λεβοντόπα, αλλά μπορούν να προκαλέσουν κάποια ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Το άρθρο παρέχει μια επισκόπηση των φαρμακολογικών ιδιοτήτων των κύριων ADR μη εργοργολίνης, εξετάζει τα πλεονεκτήματα και τα χαρακτηριστικά της χρήσης δοσολογικών μορφών παρατεταμένης απελευθέρωσης, παρενέργειες της φαρμακοθεραπείας του ADR. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της δικής μας μελέτης, η οποία συγκρίνει τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της άμεσης και παρατεταμένης απελευθέρωσης της πραμιπεξόλης.

Οι αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης (ADRs) αντισταθμίζουν τη ντοπαμινεργική ανεπάρκεια στη νόσο του Πάρκινσον, παρέχοντας διέγερση των υποδοχέων ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Τα ναρκωτικά αυτής της ομάδας έχουν πλεονεκτήματα έναντι των φαρμάκων λεβοντόπα, αλλά μπορούν να προκαλέσουν κάποια ανεπιθύμητα αποτελέσματα. Το άρθρο παρέχει μια επισκόπηση των φαρμακολογικών ιδιοτήτων των κύριων ADR μη εργοργολίνης, εξετάζει τα πλεονεκτήματα και τα χαρακτηριστικά της χρήσης δοσολογικών μορφών παρατεταμένης απελευθέρωσης, παρενέργειες της φαρμακοθεραπείας του ADR. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της δικής μας μελέτης, η οποία συγκρίνει τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της άμεσης και παρατεταμένης απελευθέρωσης της πραμιπεξόλης.

Οι αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης εκτός εργοργίνης (ADRs) χρησιμοποιούνται ευρέως στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον (PD). Λόγω των χημικών τους ιδιοτήτων, διεγείρουν άμεσα τους υποδοχείς της ντοπαμίνης, αναπαράγοντας το αποτέλεσμα της ντοπαμίνης. Οι ADR σάς επιτρέπουν να καθυστερήσετε την έναρξη της λήψης φαρμάκων λεβοντόπα, καθώς και να μειώσετε τη σοβαρότητα των κινητικών διακυμάνσεων. Ωστόσο, η χρήση αυτής της ομάδας φαρμάκων σχετίζεται με συγκεκριμένες παρενέργειες που μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών με PD. Ορισμένες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες ενέχουν σημαντικούς κινδύνους για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας με ιστορικό καρδιαγγειακών παθήσεων, γνωστικής εξασθένησης και ψυχωτικών διαταραχών. Κατά τη συνταγογράφηση του ADR, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές πτυχές της θεραπείας.

Για την αύξηση της μειωμένης ντοπαμινεργικής δραστηριότητας σε PD, οι ADRs χρησιμοποιήθηκαν από το 1971. Αρχικά χρησιμοποιήθηκαν ως συμπλήρωμα της λεβοντόπα, αλλά αργότερα διαπιστώθηκε ότι στα αρχικά στάδια της PD, οι ADRs έχουν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με τη λεβοντόπα [1]. Επιπλέον, η έγκαιρη χορήγηση τους μειώνει τον κίνδυνο κινητικών διακυμάνσεων και δυσκινησιών φαρμάκου. Στα ξεδιπλωμένα στάδια της BP, οι ADR μειώνουν τις κινητικές διακυμάνσεις και μειώνουν την ημερήσια δόση λεβοντόπα [5, 6]. Ορισμένοι ADR όχι μόνο ελέγχουν αποτελεσματικά τα κύρια συμπτώματα της PD, συμπεριλαμβανομένου του τρόμου, αλλά επίσης μειώνουν τη σοβαρότητα της κατάθλιψης και του άγχους που συχνά συνοδεύουν το PD.

Οι υποδοχείς ντοπαμίνης υπάρχουν σε πολλούς ιστούς του σώματος, κυρίως στον εγκέφαλο. Ταυτοποιήθηκαν δύο ομάδες υποδοχέων ντοπαμίνης που ανήκουν στην ομάδα των πρωτεϊνικών υποδοχέων G.KD1-Παρόμοιοι υποδοχείς περιλαμβάνουν D υποδοχείς1 και Δ5, ρε2-Παρόμοιοι υποδοχείς περιλαμβάνουν D2-, ρε3- και Δ4-υποδοχείς. Οι ντοπαμινεργικές συνδέσεις εμπλέκονται σε μεγάλο αριθμό φυσιολογικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένων γνωστικών λειτουργιών, παραγωγής συναισθημάτων ευχαρίστησης, συναισθημάτων ανταμοιβής, σχηματισμού εθισμού, εφαρμογής λεπτών κινητικών δεξιοτήτων, διαμόρφωσης των νευροενδοκρινών οδών και εκπαίδευσης. Η κινητική δραστηριότητα ελέγχεται κυρίως από το D1-, ρε2- και Δ3-υποδοχείς. ρε1- και Δ2-οι υποδοχείς είναι ζωτικής σημασίας για τις διαδικασίες μάθησης και τους μηχανισμούς μνήμης που διαμεσολαβούνται από τον προμετωπιαίο φλοιό, και επίσης κυριαρχούν στο σύστημα ανταμοιβής και στις υποστηρικτικές οδούς (σε μικρότερο βαθμό, D3-υποδοχείς). ρε2-οι υποδοχείς εμπλέκονται στη ρύθμιση της ψυχικής δραστηριότητας και της συμπεριφοράς. ρε3-Οι υποδοχείς που βρίσκονται στο άκρο του εγκεφάλου συμμετέχουν στις διαδικασίες σχηματισμού εθισμού. Διέγερση Δ4-Ο υποδοχέας παίζει ρόλο στην ανάπτυξη εθισμού στα διεγερτικά.

Αντι-παρκινσονική δράση που σχετίζεται με τη διέγερση D2-υποδοχείς. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες έχουν προσυναπτικούς αυτοϋποδοχείς που επηρεάζουν τη δραστηριότητα των νευρώνων, τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ντοπαμίνης. Ο ρόλος τους παίζει ο D2- και Δ3-υποδοχείς. Υποτίθεται ότι η ενεργοποίηση αυτών ακριβώς των υποδοχέων σχετίζεται με το νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα των ADR. Λειτουργία D4- και Δ5-ο υποδοχέας παραμένει άγνωστος. Μερικά από τα ADR αυξάνουν την ψυχική απόδοση, τη μνήμη και την προσοχή λόγω της επιλεκτικής αλληλεπίδρασης με το D2- και Δ3-υποδοχείς του μεσολιμπικού συστήματος και μειώνουν την καταστροφή της ντοπαμίνης στον μετωπιαίο φλοιό [7].

Οι ντοπαμινεργικοί δεσμοί παίζουν σημαντικό ρόλο στις αλληλεπιδράσεις εκτός του κεντρικού συστήματος. ρε2-υποδοχείς στην υπόφυση ρυθμίζουν την έκκριση προλακτίνης. Είναι επίσης παρόντα στα σπειράματα, στη σπειραματική ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων, στα νεφρικά σωληνάρια και στις μεταγαγγλικές συμπαθητικές νευρικές απολήξεις. ρε1-Παρόμοιοι υποδοχείς περιέχονται στις παραγόμενες σπειραματικές συσκευές και στα νεφρικά σωληνάρια. Έτσι, η ντοπαμίνη εμπλέκεται σε νεφρικές και καρδιαγγειακές διεργασίες, όπως αυξημένη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και καρδιακή έξοδο [8].

Τα κύρια χαρακτηριστικά των ADR εκτός εργοργολίνης παρουσιάζονται στον πίνακα. 1. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ADG δεν μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα (πραμιπεξόλη, πυριδιδόλη, ροπινιρόλη), διαδερμικά (ροτιγοτίνη) ή υποδόρια (απομορφίνη). Πριν από λίγο καιρό, αναπτύχθηκαν από του στόματος ADR μακράς δράσης, τα οποία κατέστησαν δυνατή τη λήψη μία φορά την ημέρα. Αυτά τα φάρμακα διατηρούν μια πιο σταθερή συγκέντρωση στο φάρμακο στο πλάσμα, ελαχιστοποιώντας έτσι τις κινητικές διακυμάνσεις..

Διεγείρει Δ3-υποτύπος Δ2-υποδοχείς, μπλοκάρει τους προσυναπτικούς άλφα-2-αδρενεργικούς υποδοχείς, συμβάλλοντας στην αυξημένη νοραδρενεργική μετάδοση [9]. Διέγερση Δ3-υποτύπος Δ2-οι υποδοχείς στο άκρο του συστήματος συνδέονται με την αντικαταθλιπτική δράση των ADR. Το Piribedil, ένας ανταγωνιστής των άλφα-2-αδρενεργικών υποδοχέων, βελτιώνει τη νοραδρενεργική μετάδοση στον φλοιό, το άκρο του συστήματος και το μπλε σημείο. Επιπλέον, αυξάνοντας τη δραστηριότητα του νοραδρενεργικού συστήματος, το piribedil διεγείρει τη χολινεργική μετάδοση στον εγκεφαλικό φλοιό, το οποίο μπορεί να επηρεάσει θετικά τη στάση του σώματος και το βάδισμα, καθώς και τη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με PD.

Οι συνδέσεις με περιφερειακούς και κεντρικούς υποδοχείς, έχουν μέγιστη συγγένεια για το D3-υποτύπος υποδοχέων. Το φάρμακο άμεσης απελευθέρωσης απορροφάται γρήγορα και φτάνει στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από μία έως δύο ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 50%. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P450. Η σιπροφλοξασίνη, η φλουβοξαμίνη και οι υψηλές δόσεις οιστρογόνων αυξάνουν τη συγκέντρωση της ροπινιρόλης στο πλάσμα, ενώ η χρήση καπνού, αντίθετα, τη μειώνει [10]. Το φάρμακο με τη μορφή καθυστερημένης απελευθέρωσης υπό την επίδραση εντερικών ενζύμων γίνεται ζελατινώδες, γεγονός που καθιστά δυνατή την αργή ομοιόμορφη απελευθέρωση και απορρόφηση του φαρμάκου εντός 24 ωρών, ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου με παρατεταμένη απελευθέρωση είναι περίπου 50%. Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική. Η περίοδος για τη μέγιστη συγκέντρωση είναι από έξι έως δέκα ώρες. Συγκριτικές μελέτες έχουν δείξει ότι μια πιο σταθερή συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος επιτυγχάνεται με τη λήψη του φαρμάκου με τη μορφή μακράς δράσης σε σύγκριση με την ίδια δόση του φαρμάκου με τη μορφή άμεσης απελευθέρωσης, η οποία λαμβάνεται τρεις φορές την ημέρα [10].

Έχει χαμηλό μοριακό βάρος και είναι πολύ λιποδιαλυτό, το οποίο του επιτρέπει να διεισδύσει στην κεράτινη στιβάδα. Το παρασκεύασμα είναι κολλητικής μορφής σιλικόνης με επικάλυψη φιλμ αλουμινίου από πολυεστέρα. Το φάρμακο απελευθερώνεται συνεχώς και ανάλογα με την επιφάνεια του επιθέματος. Η ροτιγοτίνη έχει υψηλή συγγένεια για το D.3-υποδοχείς, διεγείρει 5HT1A-σεροτονίνη και αδρενεργικούς υποδοχείς [11]. Η διαδερμική απορρόφηση είναι κατά μέσο όρο 46,1 ± 10,6% του συνολικού περιεχομένου επιθέματος. Εφόσον το έμπλαστρο αλλάζει καθημερινά, η συγκέντρωση στο πλάσμα παραμένει σταθερή. Η ροτιγοτίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450, οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στα ούρα [11].

Αγωνιστής μη εργοργολίνης που αλληλεπιδρά με το D2- και Δ3-υποδοχείς, που χρησιμοποιούνται κυρίως ως υποδόριες ενέσεις ή υποδόριες εγχύσεις για να σταματήσουν τα επεισόδια τερματισμού.

Η πραμιπεξόλη (Mirapex) είναι ένας ισχυρός αγωνιστής D.2-υποδοχείς με μέγιστη συγγένεια για τον υποτύπο Δ3-υποδοχείς. Η άμεση απελευθέρωση της πραμιπεξόλης απορροφάται ταχέως και φτάνει στη μέγιστη συγκέντρωση μία έως δύο ώρες μετά τη χορήγηση ή αργότερα εάν ληφθεί με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 90%. Η πραμιπεξόλη χαρακτηρίζεται από γραμμική φαρμακοκινητική, χαμηλή δέσμευση με πρωτεΐνες πλάσματος (18 F-dopa9) ή υπολογιστική τομογραφία εκπομπής μονών φωτονίων με 2-βήτα-καρβομεθοξυ-3-βήτα- (4-ιωδοφαινυλ) τροπάνιο (βήτα-CIT) [21]. Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων με χρήση 18 F-dopa παρέχει μια εκτίμηση της ικανότητας επιζώντων νιτροστριακών νευρώνων να συλλάβουν DOPA αποκαρβοξυλάση και να διατηρούν παράγωγα ντοπαμίνης σε νευρικές απολήξεις. Η υπολογισμένη τομογραφία εκπομπής μονών φωτονίων χρησιμοποιώντας το beta-CIT εκτιμά τον αριθμό των μεταφορέων ντοπαμίνης στα υπόλοιπα άκρα των νευρώνων της ντοπαμίνης. Μια μακροχρόνια μελέτη έδειξε συσχέτιση μεταξύ του βαθμού μείωσης του δείκτη και της σοβαρότητας των κινητικών διαταραχών στο PD [22]. Η μελέτη CALM-PD-CIT αξιολόγησε τη μείωση του μεταφορέα ντοπαμίνης σε ασθενείς με PD που αρχικά έλαβαν μονοθεραπεία πραμιπεξόλης ή λεβοντόπα. Έχει αποδειχθεί ότι ο ρυθμός μείωσης της απορρόφησης βήτα-CIT στο ραβδωτό σώμα ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε αυτούς τους ασθενείς που έλαβαν πραμιπεξόλη σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών που έλαβαν λεβοντόπα [21].

Οι πιο χαρακτηριστικές παρενέργειες όλων των ADR είναι ναυτία, έμετος, δυσπεψία, ορθοστατική υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες, καθώς και κεντρικές παρενέργειες με τη μορφή ψευδαισθήσεων και ψυχώσεων, διαταραχές του ύπνου και επιθέσεις υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (Πίνακας 6). Οι ψυχωτικές διαταραχές παρατηρούνται συχνότερα στους ηλικιωμένους και γεροντικούς παρουσία έντονης γνωστικής βλάβης, επομένως οι ασθενείς με ADR πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή, σε χαμηλότερες θεραπευτικές δόσεις και με μεγαλύτερη περίοδο τιτλοδότησης της ημερήσιας δόσης. Τα τελευταία χρόνια, συζητήθηκαν πιθανές παρενέργειες αγωνιστών με τη μορφή παθολογικής κίνησης (τζόγος, εθισμός στα ψώνια, υπερσεξουαλικότητα)..

Η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών της ADR εξαρτάται από τη θεραπευτική αγωγή, τον τύπο των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται (ή έναν συνδυασμό αυτών) και την ατομική ψυχοφυσιολογική και γενετική σύσταση [18].

Μετάβαση από τη μία ADR στην άλλη

Παρά το γεγονός ότι, σύμφωνα με ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, η φαρμακοθεραπευτική αποτελεσματικότητα και το προφίλ των παρενεργειών διαφορετικών ADRs είναι περίπου τα ίδια, μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα των αγωνιστών μπορεί να ποικίλει. Από αυτήν την άποψη, μερικές φορές καθίσταται απαραίτητη η μεταφορά του ασθενούς από έναν αγωνιστή στον άλλο.

Η αντικατάσταση του ADR πραγματοποιείται με την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, μείωση της επίδρασης της θεραπείας και επίσης, εάν είναι απαραίτητο, τη διόρθωση συγκεκριμένων μη κινητικών συμπτωμάτων (κατάθλιψη, ορθοστατική υπόταση, διαταραχές του ύπνου, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών κ.λπ.).

Η μετάβαση μπορεί να συμβεί σταδιακά, για μία έως δύο εβδομάδες, μειώνοντας τη δόση ενός φαρμάκου έως ότου ακυρωθεί εντελώς, ακολουθούμενη από την εισαγωγή ενός νέου αγωνιστή και την αύξηση της δόσης του. Αυτή η μέθοδος υποχώρησης είναι κοινή στην καθημερινή πρακτική. Ωστόσο, με τη χρήση του, κάποια επιδείνωση των συμπτωμάτων του παρκινσονισμού.

Η δεύτερη μέθοδος είναι να μεταφέρετε τον ασθενή από έναν αγωνιστή στον άλλο αμέσως (την επόμενη μέρα) σε ισοδύναμη δόση χωρίς περίοδο υποχώρησης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μερικών μελετών, αυτή η μέθοδος μετάφρασης είναι επίσης ασφαλής [23]. Επιπλέον, δεν συνοδεύεται από προσωρινή αύξηση των κινητικών συμπτωμάτων. Σε μια ανοιχτή κλινική μελέτη, μελετήθηκε η ασφάλεια του γρήγορου τρόπου (την επόμενη μέρα) στην πραμιπεξόλη σε 227 ασθενείς με PD που έλαβαν είτε βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη ή ροπινιρόλη σε συνδυασμό με λεβοντόπα [24]. Μετά τη μεταφορά, όλοι οι ασθενείς με PD εμφάνισαν βελτίωση στους δείκτες της ενοποιημένης κλίμακας για την αξιολόγηση των εκδηλώσεων της νόσου του Parkinson (United Parkinson’s Disease Rating Scale) κατά 26-30% και ήταν δυνατόν να μειωθεί ελαφρώς η ημερήσια δόση λεβοντόπα.

Τέλος, η τρίτη μέθοδος είναι η μείωση της δόσης του τρέχοντος ADR με τη σταδιακή εισαγωγή και αύξηση της δόσης ενός νέου αγωνιστή. Σε αυτήν τη μέθοδο, δύο αγωνιστές λαμβάνονται μαζί για δύο εβδομάδες, και στη συνέχεια ο πρώτος αγωνιστής εκδιώκεται από το δεύτερο. Σε μια μεγάλη μελέτη (n = 1202) οι H. Reichmann et al. διαπίστωσε ότι ανεξάρτητα από τις μεθόδους μεταφοράς ασθενών με PD από άλλους αγωνιστές στην πραμιπεξόλη, σε όλες τις περιπτώσεις υπήρχε βελτίωση στην κατάσταση των ασθενών [25].

Τα πλεονεκτήματα μιας νέας γενιάς ADR σε σύγκριση με τα φάρμακα λεβοντόπα περιλαμβάνουν τις ακόλουθες ιδιότητες:

  • άμεση διέγερση υποδοχέων ντοπαμίνης.
  • έλλειψη ανταγωνισμού με τα αμινοξέα τροφίμων για απορρόφηση στο έντερο και διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
  • μακρά ημίσεια ζωή, παρέχοντας σταθερή και κοντά στη φυσιολογική διέγερση των υποδοχέων της ντοπαμίνης, η οποία μειώνει τον κίνδυνο κινητικών διακυμάνσεων και δυσκινησιών φαρμάκου.
  • η απουσία οξειδωτικού μεταβολισμού της ADR, η οποία με τη σειρά της δεν οδηγεί στο σχηματισμό ελεύθερων ριζών υδροξυλίου, οι οποίες μπορούν να επιταχύνουν την απόπτωση των νευρώνων ·
  • πιθανή νευροπροστατευτική δράση.
  • φόρμες άμεσης και σταδιακής απελευθέρωσης.

Υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ADR στον χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, η σύνδεσή τους με τους νοραδρενεργικούς και σεροτονεργικούς υποδοχείς. Υπήρχε μόνο μία άμεση συγκριτική μελέτη της αποτελεσματικότητας της ADR, η οποία συνέκρινε τις επιδράσεις της πραμιπεξόλης και της ροπινιρόλης στο νευροψυχολογικό προφίλ των ασθενών με PD. Σε αυτήν τη μελέτη, η πραμιπεξόλη οδήγησε σε σημαντική υποχώρηση της βαθμολογίας απάθειας [26].

Αν και η χρήση πολλών ADR δεν εξετάζεται ταυτόχρονα στη βιβλιογραφία, ορισμένοι συνδυασμοί, όπως η υποδόρια απομορφίνη, ένα διαδερμικό έμπλαστρο ροτιγοτίνης και μία από τις στοματικές ADR, μπορεί μερικές φορές να είναι χρήσιμοι [27].

Η αντικατάσταση ενός ADR με μια άλλη είναι δυνατή και ασφαλής, αν και μπορεί να εμφανιστούν παρενέργειες τις πρώτες μέρες. Το αποτέλεσμα μιας απότομης παύσης της ADR μπορεί να είναι η απόσυρση. Η προσωρινή διακοπή οποιασδήποτε ADR, ειδικά η πραμιπεξόλη, μπορεί να οδηγήσει σε απάθεια.

Η υποσχόμενη είναι μια άμεση συγκριτική μελέτη της αποτελεσματικότητας διαφόρων ADR, καθώς και μια περαιτέρω μελέτη των νευροπροστατευτικών ιδιοτήτων των ADR στην κλινική πρακτική, ο αντίκτυπός τους στη συναισθηματική και γνωστική εξασθένηση στην PD. Επιπλέον, είναι ενδιαφέρον να μελετήσουμε τη δυναμική διαφόρων τύπων δυσκινησίας φαρμάκων ενώ λαμβάνετε βαθμιαία απελευθέρωση πραμιπεξόλης.

Η απουσία διπλών-τυφλών ελεγχόμενων συγκριτικών μελετών του ADR καθιστά δύσκολη την αναγνώριση των συγκεκριμένων ιδιοτήτων αυτής της κατηγορίας φαρμάκων. Ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν κάποιες διαφορές στην κλινική επίδραση της ADR σε ασθενείς με PD.

Για συγκριτική αξιολόγηση της φαρμακοθεραπευτικής αποτελεσματικότητας διαφόρων ADR, της συχνότητας των παρενεργειών της θεραπείας, καθώς και για τον εντοπισμό των πιθανών οφελών των παρατεταμένων μορφών ADR, είναι απαραίτητο να διεξαχθούν ελεγχόμενες συγκριτικές μελέτες στις οποίες συμμετέχουν μεγάλος αριθμός ασθενών με PD.

Αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης διπλής δράσης: Νέες ευκαιρίες για ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον

Οι τακτικές οδηγίες της φαρμακευτικής θεραπείας για τη νόσο του Πάρκινσον (PD) στο παρόν στάδιο περιλαμβάνουν τη χρήση φαρμακολογικών παραγόντων που επηρεάζουν διάφορα μέρη της παθογένεσης της νόσου. Με την επιτυχή χρήση τέτοιων τακτικών, διασφαλίζεται η ρύθμιση της ντοπαμινεργικής δραστηριότητας στο συναπτικό επίπεδο, καθώς και ο έλεγχος της σύνθεσης της ντοπαμίνης (DA) επηρεάζοντας τη νευροπαμινεργική νευροδιαβίβαση.

Επί του παρόντος, υπάρχουν πολλές θεμελιώδεις δυνατότητες για την πλήρωση της ανεπάρκειας DA στα βασικά γάγγλια ενός ασθενούς με PD: η χρήση των προδρόμων DA με τη μορφή παρασκευασμάτων λεβοντόπα (nakom, madopar, levokom), η χρήση των λεγόμενων υποκατάστατων DA που μπορούν να διεγείρουν DA υποδοχείς (αγωνιστές DA υποδοχέα) και παράγοντες που αναστέλλουν τη διάσπαση του DA (MAO-B και COMT αναστολείς) ή την επαναπρόσληψή του. Επιπλέον, σε PD, χρησιμοποιούνται φάρμακα που εμποδίζουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων γλουταμινεργικής (NMDA) (αμανταδίνη) και των χολινεργικών συστημάτων (αντιχολινεργικά).

Παρά το γεγονός ότι τα φάρμακα λεβοντόπα θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία της PD, οι περισσότεροι νευρολόγοι αναβάλλουν το ραντεβού τους για μεταγενέστερη ημερομηνία, προκειμένου να αποφευχθεί η πρώιμη ανάπτυξη κινητικών διακυμάνσεων με τη μορφή διακυμάνσεων της κινητικής δραστηριότητας κατά τη διάρκεια της ημέρας και των δυσκινησιών του φαρμάκου..

Τα τελευταία χρόνια, οι αγωνιστές των υποδοχέων DA (ADRs) χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο ως φάρμακα επιλογής για παθογενετική θεραπεία. Αυτό σας επιτρέπει να μειώσετε τη σοβαρότητα του τρόμου ανάπαυσης, της ακαμψίας και της ακινησίας σε πρώιμο στάδιο της PD, καθώς και να καθυστερήσετε το διορισμό των φαρμάκων λεβοντόπα.

Επί του παρόντος, πραγματοποιείται σημαντικός αριθμός τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών μελετών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας διαφόρων ADR σε σύγκριση με τη λεβοντόπα στα αρχικά στάδια της νόσου. Επιβεβαιώνουν ότι η χρήση DA αγωνιστών σε αυτό το στάδιο καθυστερεί (σε σύγκριση με τη χρήση λεβοντόπα) την εμφάνιση ντοπαμινεργικών επιπλοκών, την εμφάνιση συνδρόμων "φθοράς" υποδοχέων, "on-off", καθώς και δυσκινησίες φαρμάκου που προκαλούνται από λεβοντόπα. Αυτό σχετίζεται με μια μακρύτερη διέγερση υποδοχέων ντοπαμίνης από τους αγωνιστές τους, σε αντίθεση με την περιφερειακή λεγόμενη διέγερση των υποδοχέων κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων λεβοντόπα.

Μελέτες που διεξήχθησαν στις αρχές της δεκαετίας του 70 του εικοστού αιώνα έδειξαν την πιθανότητα άμεσης διεγερτικής επίδρασης στους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς χρησιμοποιώντας ADR, οι οποίοι, άμεσα, αλληλεπιδρούν με τους προ- και μετασυναπτικούς υποδοχείς του ραβδωτού, αναπαράγουν το αποτέλεσμα της ντοπαμίνης. Σε αυτήν την περίπτωση, η φαρμακολογική δράση παρακάμπτει τους εκφυλισμένους νευρώνες και δεν σχετίζεται με τη μετατροπή φαρμάκων που περιέχουν λεβοντόπα σε DA. Το ADR είναι μια ομάδα φαρμάκων που είναι ετερογενή στη χημική σύνθεση, η αλληλεπίδραση των οποίων με τους υποδοχείς DA παρέχεται από ένα τμήμα της μοριακής δομής που είναι χημικά παρόμοιο με τη δομή του DA.

Οι πρώτοι ADRs ήταν παράγωγα της εργοταμίνης (βρωμοκριπτίνη, λισουρίδη, περγολίδη, καμπεργολίνη κ.λπ.). Άρχισαν να χρησιμοποιούνται περίπου 30 χρόνια πριν, κυρίως στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου για την ενίσχυση της επίδρασης της λεβοντόπα.

Αργότερα, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ανεργολίνης, οι οποίες έχουν μεγαλύτερη επιλεκτικότητα για έναν ορισμένο τύπο υποδοχέων DA και σημαντικά λιγότερες παρενέργειες (πυριδιδόλη, ροπινιρόλη, πραμιπεξόλη, απομορφίνη).

Η επίδραση των ADR εξαρτάται από τον τύπο των υποδοχέων DA με τους οποίους αλληλεπιδρούν. Παραδοσιακά, υπάρχουν δύο κύριοι υποτύποι των υποδοχέων DA - D1 (υποομάδες Δ1 και Δ5) και Δ2 (υποομάδες Δ2, ρε3 και Δ4), και τα τελευταία χρόνια, χρησιμοποιώντας μοριακές γενετικές μεθόδους, ήταν δυνατή η απομόνωση τουλάχιστον 5 υποτύπων. Οι τελευταίες διακρίνονται από εντοπισμό σε προ- και μετασυναπτικές μεμβράνες και ευαισθησία σε ενδογενή ντοπαμίνη και ADR. Υποδοχείς υποτύπου D2 εντοπισμένο σε χολινεργικούς και GABAergic νευρώνες ραβδωτού και νευρώνες ντοπαμίνης της ουσίας nigra? υποδοχείς υποτύπου D1 - στους ραβδωτικούς νευρώνες που προεξέχουν στο δικτυωτό τμήμα του ουσιαστικού nigra. Αντι-παρκινσονική δράση που σχετίζεται με τη διέγερση D2-υποδοχείς. Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες έχουν προσυναπτικούς αυτοϋποδοχείς που επηρεάζουν τη δραστηριότητα των νευρώνων, τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ντοπαμίνης. Ο ρόλος των αυτοϋποδοχέων παίζεται από τους υποδοχείς D2 και Δ3. Υποτίθεται ότι το νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα της ADR σχετίζεται με την ενεργοποίησή τους..

Στο PD, η λειτουργική κατάσταση των υποδοχέων DA αλλάζει σταδιακά. Στο αρχικό στάδιο της νόσου, η ποσότητα της προσυναπτικής D μειώνεται2-υποδοχείς στους νευρώνες της ουσίας nigra, αλλά αναπτύσσεται υπερευαισθησία κατά την επιβίωση των μετασυναπτικών υποδοχέων στο ραβδωτό σώμα.

Οι ADR αλληλεπιδρούν άμεσα με προ- και μετασυναπτικούς υποδοχείς. Τα περισσότερα από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σήμερα είναι παράγωγα της εργοταμίνης. Αυτά τα φάρμακα δρουν όχι μόνο στη ντοπαμίνη, αλλά και στους υποδοχείς νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης.

Η αντιπαρκινσονική επίδραση των αγωνιστών DA σχετίζεται με τη διέγερση του D2-υποδοχείς. Αρχικά, οι αγωνιστές DA χρησιμοποιήθηκαν μόνο σε συνδυασμό με λεβοντόπα με την εμφάνιση κινητικών διακυμάνσεων. Ωστόσο, μια αυξανόμενη ποσότητα πειραματικών και κλινικών δεδομένων δείχνει ότι αυτά τα φάρμακα θα πρέπει επίσης να χρησιμοποιούνται για αρχική συμπτωματική θεραπεία στα αρχικά στάδια της PD για τη μείωση του κινδύνου παρενεργειών που σχετίζονται με την παρατεταμένη χρήση της λεβοντόπα. Σε αντίθεση με τη λεβοντόπα, της οποίας η δράση γίνεται συντομότερη με τον εκφυλισμό των νευρογεννητικών νευρώνων, οι αγωνιστές με μακρά ημιζωή παρέχουν μακροχρόνια ομοιόμορφη φυσιολογική διέγερση των υποδοχέων DA, η οποία εμποδίζει την ανάπτυξη διακυμάνσεων και δυσκινησιών ή τους επιτρέπει να διορθωθούν.

Έχει αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της ADR προσεγγίζει την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων λεβοντόπα, ειδικά στα αρχικά στάδια της νόσου. Παρέχουν υψηλότερη ποιότητα ζωής για τους ασθενείς από άλλα φάρμακα κατά της παρκινσονίας και επιτρέπουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (μερικές φορές έως και 2-3 χρόνια ή περισσότερο) να καθυστερήσει το διορισμό της λεβοντόπα. Αυτό το γεγονός αντικατοπτρίστηκε στην τελευταία έκδοση των συστάσεων για τη θεραπεία της PD που εκδόθηκε από την Αμερικανική Ακαδημία Νευρολογίας, σύμφωνα με την οποία συνιστάται η χρήση DA αγωνιστών ως μονοθεραπεία, ξεκινώντας από τα αρχικά στάδια της νόσου (C.W. Olanow et al., 2001). Στο προχωρημένο στάδιο της PD, όταν για να διατηρηθεί η βέλτιστη λειτουργική κατάσταση του ασθενούς καθίσταται απαραίτητη η συνταγογράφηση φαρμάκων λεβοντόπα, η λήψη ADR σάς επιτρέπει να περιορίσετε τον εαυτό σας στην ελάχιστη δόση λεβοντόπα. Μια αρκετά ισχυρή αντι-τρόμο δραστηριότητα ανήκει επίσης στα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της δράσης του ADR, η οποία καθιστά δυνατή την αποτελεσματική χρήση τους στη δύσκολη θεραπεία της φλεγμονώδους μορφής PD. Οι αγωνιστές DA συνταγογραφούνται συνήθως σε όλα τα στάδια της PD ως θεραπεία του πρώτου σταδίου, γεγονός που επιτρέπει την καθυστέρηση της αναπόφευκτης χρήσης της θεραπείας με λεβοντόπα.

Σε ασθενείς με ήδη ανεπτυγμένες levodopausal διακυμάνσεις, οι ADR μειώνουν τη διάρκεια των «off» περιόδων και βελτιώνουν σημαντικά τη λειτουργική κατάσταση των ασθενών. Μια άλλη σημαντική ένδειξη για το διορισμό αγωνιστών στο τέλος του PD είναι η εμφάνιση δυσκινησιών που προκαλούνται από λεβοντόπα. Ο διορισμός ή η αύξηση της δόσης του ADR με μείωση της δόσης της λεβοντόπα μπορεί να μειώσει τη δυσκινησία χωρίς να θυσιάσει το αντιπαρκινσονικό αποτέλεσμα και ακόμη και να τη βελτιστοποιήσει. Οι ADR διορθώνουν επιτυχώς μια τόσο σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας με λεβοντόπα όπως η οδυνηρή δυστονία το βράδυ ή το πρωί.

Η σκοπιμότητα έναρξης της θεραπείας με ADR και η χορήγηση φαρμάκων λεβοντόπα μόνο όταν η μονοθεραπεία με ADR παύει να είναι αποτελεσματική οφείλεται σε διάφορους λόγους:

  1. Η αντιπαρκινσονική επίδραση της ADR είναι ανώτερη από την επίδραση του εικονικού φαρμάκου και στα αρχικά στάδια της PD είναι συγκρίσιμη με την επίδραση των φαρμάκων λεβοντόπα.
  2. Στο αρχικό στάδιο της PD, η μονοθεραπεία ADR δίνει μακροχρόνια θετική επίδραση..
  3. Όταν χρησιμοποιείτε ADR σε σύγκριση με φάρμακα λεβοντόπα, μειώνεται ο κίνδυνος κινητικών επιπλοκών.
  4. Η προσθήκη φαρμάκων λεβοντόπα στο ADR οδηγεί σε μεγαλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη λήψη μόνο φαρμάκων λεβοντόπα ενώ ταυτόχρονα μειώνει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα των κινητικών επιπλοκών.
  5. Οι ADR έχουν πιθανό νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα.

Επί του παρόντος, η πρόοδος της νευροφαρμακολογίας οδηγεί στη σύνθεση όλο και περισσότερων νέων εκπροσώπων ADR, οι οποίοι έχουν μεγαλύτερη συγγένεια για ορισμένες κατηγορίες υποδοχέων και, επομένως, έχουν πιο επιλεκτική επίδραση σε συγκεκριμένες κλινικές εκδηλώσεις του παρκινσονισμού. Αυτό μας επιτρέπει να εκφράσουμε την εύλογη αισιοδοξία σχετικά με τις μελλοντικές προοπτικές για τη διαφοροποιημένη χρήση μεμονωμένων ADR για διάφορες μορφές ιδιοπαθούς παρκινσονισμού και ειδικά για εκδηλώσεις σε νεαρή και μέση ηλικία..

Οι φαρμακολογικές διαφορές μεταξύ των ADR οφείλονται στην επιλεκτικότητα των επιδράσεων σε διαφορετικούς υποτύπους υποδοχέων (Σχήμα 1).

Όπως φαίνεται από το σχήμα, το αντιπαρκινσονικό αποτέλεσμα των ADR οφείλεται στην επίδρασή τους στο D2-υποδοχείς, μερικοί από αυτούς δρουν στο D3-υποδοχείς και μόνο λίγα - στα κεντρικά νοραδρενεργικά συστήματα, των οποίων η δραστηριότητα στο PD μειώνεται. Ο μόνος αγωνιστής των υποδοχέων DA που αυξάνει τη δραστηριότητα των ντοπαμινεργικών και νοραδρενεργικών συστημάτων (μπλε σημείο) είναι το pronoran (pyribedil) (Σχέδιο 2).

Πολλές πολυκεντρικές μελέτες έχουν δείξει ότι το pronoran είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία σοβαρών κινητικών διαταραχών στο PD και προκαλείται από έλλειψη ντοπαμίνης, καθώς και από τα λεγόμενα μη κινητικά συμπτώματα της νόσου, που προκαλούνται από ανεπάρκεια νορεπινεφρίνης (για παράδειγμα, διαταραχές στάσης και βάδισης, μειωμένη διάθεση, υπνηλία και γνωστική εξασθένηση). Η πραμιπεξόλη και η ροπινιρόλη διεγείρουν επιλεκτικά το D.2/ Δ3-υποδοχείς, ενώ η περγολίδη και η καμπεργολίνη διεγείρουν και D2/ Δ3-υποδοχείς και υποδοχείς σεροτονίνης. Ταυτόχρονα, το pronoran αποδείχθηκε ο μόνος αγωνιστής ντοπαμίνης που προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της δραστηριότητας της νορεπινεφρίνης, ακολουθούμενη από μια αύξηση της δραστηριότητας της ακετυλοχολίνης τόσο στον μετωπιαίο φλοιό όσο και στον ιππόκαμπο. Αυτός ο μοναδικός μηχανισμός δράσης του pronoran πραγματοποιείται αποκλείοντας το α2-προσυναπτικοί αδρενεργικοί υποδοχείς, οι οποίοι αυξάνουν την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης στο μπλε σημείο, τον φλοιό και το λεμφατικό σύστημα. Επιπλέον, αυξάνοντας τη δραστηριότητα του νοραδρενεργικού συστήματος, το pronoran διεγείρει τη χολινεργική μετάδοση στον εγκεφαλικό φλοιό, γεγονός που οδηγεί σε κλινική βελτίωση της στάσης και του βηματισμού σε ασθενείς με PD, καθώς και γνωστικές λειτουργίες και προσοχή. Το Pronoran είναι επίσης σε θέση να μειώσει τη σοβαρότητα της κατάθλιψης, η οποία βοηθά στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.

Η βάση στοιχείων για την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα του φαρμάκου σε PD είναι επί του παρόντος αρκετά μαζική. Έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα του pronoran σε όλα τα στάδια της κλινικής πορείας της PD.

Έτσι, στη μελέτη πολλαπλών κέντρων διπλού-τυφλού και ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο Regain, αποδείχθηκε ότι σε 400 ασθενείς με de novo PD, η πρενοράννη σε δόση 3-6 δισκίων / ημέρα (150-300 mg) βελτίωσε τη βαθμολογία UPDRS-III κατά 17%. Επιπλέον, το 84% των ασθενών δεν χρειάστηκε πρόσθετη συνταγή φαρμάκων που περιέχουν λεβοντόπα κατά τη διάρκεια 6 μηνών θεραπείας (Εικ. 1), γεγονός που μειώνει τον κίνδυνο δυσκινησίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό κατά την επιλογή θεραπείας για ασθενείς ηλικίας και μέσης ηλικίας..

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του pronoran φαίνεται επίσης στη ρωσική πολυκεντρική μελέτη, η οποία αξιολόγησε τη δυνατότητα χρήσης του φαρμάκου σε συνδυασμό με αντι-παρκινσονικά φάρμακα που δεν περιέχουν λεβοντόπα σε ασθενείς σε πρώιμα στάδια της PD (N.N. Yakhno et al., 2004). Έχει αποδειχθεί ότι το pronoran μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα τόσο των κινητικών όσο και των μη κινητικών συμπτωμάτων στην PD, συγκεκριμένα, βελτιώνει τις γνωστικές λειτουργίες και μειώνει τη σοβαρότητα της κατάθλιψης. Το φάρμακο έχει καλή κλινική και βιολογική ανοχή: ναυτία κατά τις πρώτες ημέρες έναρξης του φαρμάκου παρατηρήθηκε μόνο στο 14,3% των περιπτώσεων και σταμάτησε με τη λήψη ντομπεριδόνης (motilium) και η συχνότητα απόσυρσης του φαρμάκου λόγω της ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν πολύ χαμηλή και ανήλθε στο 1,9%.

Ένα ιδιαίτερο μέρος για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του pronoran ασχολείται με την εμπειρία της συνδυασμένης χρήσης του φαρμάκου σε συνδυασμό με τη λεβοντόπα. Αποδείχθηκε η σκοπιμότητα συνταγογράφησης pronoran σε πρώιμο στάδιο θεραπείας με λεβοντόπα (με διάρκεια μικρότερη των 2 ετών) σε περιπτώσεις όπου η λεβοντόπα σε δόση ≤ 600 mg / ημέρα δεν ήταν αρκετά αποτελεσματική. Η δόση του προνάνου αυξήθηκε σταδιακά, έτσι ώστε την 5η εβδομάδα ήταν 150 mg / ημέρα (50 mg 3 φορές την ημέρα) και παρέμεινε αποτελεσματική και αμετάβλητη για 6 μήνες.

Είναι γνωστό ότι αρκετά χρόνια μετά την έναρξη της λήψης λεβοντόπα, εμφανίζονται επιπλοκές με τη μορφή κινητικών διαταραχών (δυσκινησία, διακυμάνσεις της κινητικής δραστηριότητας, συμπτώματα εξάντλησης της επίδρασης κ.λπ.). Πιστεύεται ότι η αιτία των δυσκινησιών στο PD είναι η μείωση της δραστηριότητας του νοραδρενεργικού συστήματος. Γι 'αυτό το pronoran είναι ένας μοναδικός αγωνιστής D2/ Δ3-υποδοχείς με α2-Η νοραδρενεργική δραστηριότητα είναι εξαιρετικά αξιόπιστη στη θεραπεία των δυσκινησιών (P. Jenner, 2002).

Πάνω από 30 χρόνια χρήσης του pronoran στα κορυφαία παρκινσονικά κέντρα του κόσμου, περισσότεροι από 10 χιλιάδες ασθενείς με PD συμμετείχαν σε φαρμακολογικές και κλινικές μελέτες. Μεταξύ των ADR, το pronoran είναι το ασφαλέστερο φάρμακο (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Αποδείχθηκε ότι το pronoran μειώνει αποτελεσματικά τις εκδηλώσεις των τριών κύριων συμπτωμάτων της PD, εάν χρησιμοποιείται στη μονοθεραπεία (M. Ziegler et al., 1999) (Εικ. 2).

Έχει αποδειχθεί επίσης η υψηλή αποτελεσματικότητα του Pronon σε συνδυασμό με τη λεβοντόπα τόσο στα πρώτα όσο και στα τελευταία στάδια της θεραπείας. Επιπλέον, αυτό το φάρμακο είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία συμπτωμάτων που δεν είναι ευαίσθητα στη θεραπεία με λεβοντόπα (μειωμένη στάση και βάδισμα)..

Δεδομένου ότι το pronoran είναι ADR μη εργοργολίνης, δεν προκαλεί παρενέργειες όπως αγωνιστές DA από την ομάδα παραγώγων εργοταμίνης όπως η βρωμοκριπτίνη (για παράδειγμα, πλευροπνευμονική και οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, σύνδρομο Raynaud ή ερυθρομεγαλία). Επιπλέον, ένας μοναδικός συνδυασμός δραστηριότητας έναντι του D2/ Δ3-υποδοχείς καθώς και α2-Η νοραδρενεργική δραστηριότητα εξαλείφει τις παρενέργειες άλλων αγωνιστών DA.

Η ορθοστατική υπόταση είναι γνωστό ότι είναι μία από τις συχνές παρενέργειες της ντοπαμίνης. Επιπλέον, μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της εξέλιξης της BP λόγω της μείωσης της δραστηριότητας των κεντρικών νοραδρενεργικών δομών. Ιδιαίτερα σοβαρές συνέπειες της ορθοστατικής υπότασης μπορεί να είναι όταν συνδυάζεται με στερεοποίηση και πτώση. Οι συνεργατικές μελέτες δείχνουν ότι το pronoran, λόγω του α2-νοραδρενεργικές ιδιότητες, αυξάνει τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και μειώνει τις εκδηλώσεις της ορθοστατικής υπότασης.

Επιπλέον, ενώ λαμβάνετε αγωνιστές ντοπαμίνης και λεβοντόπα, είναι πιθανό να αυξήσετε την υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, η οποία συχνά βρίσκεται στο PD. Η σοβαρότητα της υπνηλίας κυμαίνεται από ήπια έως σοβαρή. Η αιτία της υπνηλίας μπορεί να είναι η ίδια η ασθένεια ή φάρμακα κατά του Πάρκινσον. Ωστόσο, με βάση πολλά χρόνια εμπειρίας με το Pronon, καθώς και κλινικές δοκιμές αυτού του φαρμάκου, στις οποίες συμμετείχαν περισσότερα από 10 χιλιάδες άτομα, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος ύπνου κατά τη λήψη του Pronon είναι χαμηλότερος από ό, τι όταν παίρνετε άλλους αγωνιστές DA.

Το Pronoran ως ένα μοναδικό φάρμακο με διπλό μηχανισμό δράσης, είναι αγωνιστής της μετασυναπτικής D2/ Δ3-υποδοχείς και προσυναπτικός ανταγωνιστής α2-υποδοχείς της νορεπινεφρίνης, επηρεάζει όχι μόνο ευαίσθητους αλλά και ευαίσθητους στα συμπτώματα της λεβοντόπα του PD. Επιπλέον, αυξάνει το επίπεδο εγρήγορσης. Από την άποψη αυτή, το pronoran αποτρέπει την υπνηλία και τις επιθέσεις του ύπνου, οι οποίες απαντώνται συχνά όταν συνταγογραφούνται άλλοι αγωνιστές DA.

Ιδιαίτερα αξιοσημείωτα είναι τα αποτελέσματα μιας μελέτης της αποτελεσματικότητας του pronoran σε διαταραχές μνήμης και προσοχής που σχετίζονται με την ηλικία. Έχει αποδειχθεί ότι η προνοράννη σε δόση 50 mg / ημέρα σημαντικά για 3 μήνες βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία στο 63,3% των ασθενών που πάσχουν από ήπιες μνημονικές διαταραχές (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Έτσι, το pronoran μπορεί να συνιστάται για τη θεραπεία ασθενών με PD ως φάρμακο πρώτης γραμμής τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με λεβοντόπα.

Φάρμακα αγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης

Η ντοπαμίνη είναι μια κατεχολαμίνη που είναι άμεσος πρόδρομος της νορεπινεφρίνης. Οι επιδράσεις του στο σώμα σχετίζονται άμεσα με τις επιδράσεις στους άλφα, βήτα αδρενεργικούς και ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Όταν διεγείρονται αυτοί οι υποδοχείς, αυξάνεται το επίπεδο του cAMP, το οποίο ενισχύει την είσοδο ασβεστίου στο κύτταρο..

Η ποσότητα της ντοπαμίνης καθορίζει ποιο τύπο υποδοχέα διεγείρεται κυρίως από αυτό. Χαμηλές δόσεις (0,5-1,5 μg / kg ανά 1 λεπτό) διεγείρουν κυρίως ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Οι μέτριες δόσεις (2-4 mcg / kg ανά 1 λεπτό) δρουν κυρίως στους υποδοχείς του μυοκαρδίου b1. Ως αποτέλεσμα, η ισχύς και η συχνότητα των συσπάσεων του τελευταίου αυξάνονται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της καρδιακής απόδοσης.

Με ρυθμό έγχυσης 5-10 μg / kg ανά 1 λεπτό, υπερισχύει η διέγερση των α-υποδοχέων. Αυτό οδηγεί σε περιφερειακή αγγειοσυστολή και αυξημένη αρτηριακή πίεση. Εάν η δόση υπερβεί τα 20 mcg / kg σε 1 λεπτό, το αποτέλεσμα αγγειοσυσταλτικού υπερισχύει του αποτελέσματος b1.

Οι αγωνιστές των υποδοχέων της ντοπαμίνης διεγείρουν τους υποδοχείς της ντοπαμίνης. Ενεργώντας στους μετασυναπτικούς υποδοχείς στο ραβδωτό σώμα, το επιτρέπουν να λειτουργεί ανεξάρτητα από το ενζυμικό σύστημα σύνθεσης ντοπαμίνης σε προσυναπτικούς νευρώνες ξεκινώντας από τη μαύρη ύλη. Η αγωνιστική ημιζωή είναι μεγάλη.

Δεν αυξάνουν το επίπεδο της ίδιας της ντοπαμίνης και είναι ειδικά για ορισμένους υποτύπους υποδοχέων ντοπαμίνης. Επιπλέον, δεν διαθέτουν τις ιδιότητες της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης. Από αυτούς τους αγωνιστές, μόνο η βρωμοκρυπτίνη και η περγολίδη διατίθενται επίσημα στις Ηνωμένες Πολιτείες..

α) Τοξικοκινητική διεγερτικών υποδοχέων ντοπαμίνης (αγωνιστές):

- Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Το όξινο ανθρακικό νάτριο απενεργοποιεί τόσο τη ντοπαμίνη όσο και τη δοβουταμίνη. Το σχολαστικό πλύσιμο των αγγείων για ενδοφλέβια έγχυση βοηθά στην αποφυγή αυτού του προβλήματος. Η πρόσφατη εισαγωγή των β-αποκλειστών μειώνει την αποτελεσματικότητα της ντοπαμίνης.

- Εγκυμοσύνη. Κανένας από τους παράγοντες που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι δυνατόν να διασφαλιστεί ότι το πιθανό όφελος υπερτερεί του κινδύνου για το έμβρυο..

β) Η κλινική εικόνα της δηλητηρίασης από διεγερτικά υποδοχέων ντοπαμίνης:

- Υποβολαιμία. Η υποβολιμία μπορεί να είναι μία από τις κύριες αιτίες χαμηλής καρδιακής απόδοσης. Η εντατική χρήση διουρητικών πιθανώς προδιαθέτει σε αυτήν την πάθηση. Πριν από τη συνταγογράφηση ντοπαμίνης, πρέπει να ρυθμίσετε την ισορροπία νερού του σώματος.

- Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η ντοπαμίνη είναι ικανή να διεγείρει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και έτσι να αυξήσει την κατανάλωση οξυγόνου. Αυτό, με τη σειρά του, απειλεί να επεκτείνει την περιοχή του εμφράγματος.

- Χρήση για ελαττώματα καρδιακής βαλβίδας. Σε ασθενείς με σοβαρές δυσπλασίες της πνευμονικής ή αορτικής βαλβίδας, η διέγερση της καρδιακής συσταλτικότητας από ντοπαμίνη μπορεί να εμποδίσει τη διέλευση του αίματος μέσω αυτών..

- Εξώθηση της ντοπαμίνης. Η εξαγγείωση της ντοπαμίνης από τα αιμοφόρα αγγεία στον περιβάλλοντα ιστό είναι γεμάτη με νέκρωση και απόρριψη νεκρωτικών θέσεων. Η έγχυση πραγματοποιείται συνήθως σε κεντρική ή άλλη μεγάλη φλέβα. Εάν εμφανιστεί διέγερση, εντός 12 ωρών από την αρχή της, η φαιντολαμίνη (Regitin) πρέπει να ενίεται υποδορίως στην πληγείσα περιοχή.

- Αποφρακτική αγγειακή νόσος. Είναι απαραίτητο να παρακολουθείτε προσεκτικά τις αλλαγές στο χρώμα του δέρματος, την ευαισθησία και τη θερμοκρασία των άκρων του ασθενούς. Η έγχυση πρέπει να μειωθεί ή να διακοπεί όπως υποδεικνύεται.

- Φαιοχρωμοκύτωμα. Η ντοπαμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαγνωσμένο ή ύποπτο φαιοχρωμοκύτωμα λόγω της πιθανής ανάπτυξης σοβαρής υπέρτασης..

- Σίδηρος και ντοπαμίνη D2-υποδοχείς. Το σίδερο ρυθμίζει την εργασία των υποδοχέων D2 και αποτελεί αναπόσπαστο μέρος αυτών. Το χαμηλό επίπεδο στον ορό, που οδηγεί σε υπολειτουργία των υποδοχέων D2, είναι γεμάτο με αυξημένο κίνδυνο ακαθισίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιψυχωσικά.

- Αγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης στον παρκινσονισμό. Η βρωμοκρυπτίνη (Parlodel), η λυσσεργίδη και η περγολίδη (Reppach) είναι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές που προέρχονται από το εργοστάσιο. Απορροφάται γρήγορα στον πεπτικό σωλήνα και μεταβολίζονται σημαντικά από το ήπαρ..

Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι 7 για βρωμοκρυπτίνη, 2 για λυσergide και περισσότερες από 7 ώρες για την περγολίδη. Και οι 3 ουσίες διεγείρουν τους υποδοχείς D2 και η περγολίδη δρα επίσης στους υποδοχείς D1. Η κλινική σημασία αυτής της διαφοράς είναι ασαφής. Και οι 3 θεραπείες μπορούν να προκαλέσουν σύγχυση, παραισθήσεις, παράνοια, ναυτία και έμετο. Επιπλέον, αυτά τα αλκαλοειδή του εργοστασίου μπορεί να οδηγήσουν σε περιφερειακή ισχαιμία..

Η βρωμοκρυπτίνη σε σπάνιες περιπτώσεις προκάλεσε υπεζωκοτική, πνευμονική ή retroperitoneal ίνωση. Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα είναι δυνατό κατά τη χρήση υψηλών δόσεων και άλλων αλκαλοειδών ergot. Και οι 3 ονομαζόμενες ουσίες οδήγησαν επίσης σε ορθοστατική υπόταση..

- Πνευμονική και πνευμονική νόσος. Η πνευμονική και πνευμονική νόσος (PPS) μπορεί να εμφανιστεί με θεραπεία με βρωμοκρυπτίνη, mesulergin, lisuride και cabergoline. είναι όλοι αγωνιστές ντοπαμίνης. Άλλα αλκαλοειδή ergot με παρόμοια μοριακή δομή: metisergide, εργοταμίνη και βρωμοκριπτίνη - σχετίζονται με την ανάπτυξη τόσο PLL όσο και retroperitoneal ίνωσης.

Όλες αυτές οι ουσίες είναι τετρακυκλικές ενώσεις. Οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν PBS κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βρωμοκρυπτίνη έλαβαν υψηλές δόσεις (> 20 mg) για μεγάλο χρονικό διάστημα (> 6 μήνες). Τα κοινά συμπτώματα του PCB περιλαμβάνουν δύσπνοια, πλευριτικό πόνο και μη παραγωγικό βήχα.

Αγωνιστές ντοπαμίνης. Νέες πτυχές της χρήσης για τη νόσο του Πάρκινσον.

Κατά την τελευταία δεκαετία, πραγματοποιήθηκε ενεργή ανάπτυξη νέων φαρμάκων που θα είχαν σταθερό ντοπαμινεργικό αποτέλεσμα. Ως αποτέλεσμα, γεννήθηκε η έννοια της συνεχούς ντοπαμινεργικής διέγερσης. Σήμερα είναι ήδη γνωστό ότι ενώ τα ντοπαμινεργικά φάρμακα βραχείας δράσης προκαλούν γρήγορα σοβαρές δυσκινησίες, η χορήγηση φαρμάκων με μεγαλύτερη περίοδο δράσης σε παρόμοιες αποτελεσματικές δόσεις σπάνια συνοδεύεται από δυσκινησίες ή ακόμη και εξαλείφει εντελώς αυτές τις επιπλοκές της θεραπείας. Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη, στόχος της οποίας είναι να καθοριστεί πόσο σταθερά επίπεδα ντοπαμίνης στο πλάσμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά για την απόκτηση πραγματικών κλινικών οφελών Από αυτή την άποψη, οι νέες μορφές δοσολογίας αγωνιστών ντοπαμίνης με τροποποιημένη απελευθέρωση της δραστικής ουσίας αξίζουν ιδιαίτερης προσοχής..

Εκτός από τα κινητικά συμπτώματα, άλλα που δεν σχετίζονται με την κινητική λειτουργία έχουν μικρότερο και πιθανώς μεγαλύτερο αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής των ασθενών με PD. Αυτά τα λεγόμενα μη κινητικά συμπτώματα κυριαρχούν στην κλινική εικόνα σε ασθενείς με προχωρημένα στάδια PD και συμβάλλουν σημαντικά στη σοβαρότητα της αναπηρίας, της μειωμένης ποιότητας και του μειωμένου προσδόκιμου ζωής των ασθενών. Παρ 'όλα αυτά, τα μη κινητικά συμπτώματα της PD συχνά δεν αναγνωρίζονται και, κατά συνέπεια, δεν προσαρμόζονται σωστά. Η θεραπεία τέτοιων συμπτωμάτων πρέπει να είναι ολοκληρωμένη και να πραγματοποιείται σε όλα τα στάδια της PD. Υψηλές ελπίδες δίδονται στις μορφές δοσολογίας αγωνιστών ντοπαμίνης τροποποιημένης απελευθέρωσης, οι οποίοι μπορούν να μειώσουν περαιτέρω τις κινητικές διακυμάνσεις και τον κίνδυνο δυσκινησίας.

Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η θεραπεία του PD συνίστατο κυρίως στη βελτίωση των κινητικών εκδηλώσεων της νόσου. Σύγχρονα φάρμακα λεβοντόπα και αγωνιστές ντοπαμίνης για πολλά χρόνια μπορούν να παρέχουν επαρκή διόρθωση τέτοιων συμπτωμάτων στους περισσότερους ασθενείς. Ωστόσο, σήμερα έχει ήδη αποδειχθεί ότι η επιτυχής αντιμετώπιση ενός ασθενούς με PD είναι αδύνατη χωρίς τη σωστή διόρθωση των μη κινητικών συμπτωμάτων. Η ακριβής διάγνωσή τους είναι συχνά δύσκολη λόγω της επιβολής οργανικών και μη κινητικών συμπτωμάτων PD. Για παράδειγμα, ένας ασθενής με PD με χαμηλά επίπεδα σωματικής δραστηριότητας, συναισθηματική φτώχεια και σεξουαλική δυσλειτουργία μπορεί εύκολα να διαγνωστεί με κατάθλιψη, αν και αυτά τα συμπτώματα είναι μια εκδήλωση μιας νευρολογικής νόσου και όχι μιας ψυχικής διαταραχής..

Περίπου οι μισοί από τους ασθενείς με PD έχουν κατάθλιψη. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι αυτό το σύμπτωμα είναι συνέπεια της PD και δεν σχετίζεται με μια συναισθηματική αντίδραση σε μείωση της κινητικής λειτουργίας. Πρέπει να τονιστεί ότι η κατάθλιψη σε ασθενείς με PD μπορεί να είναι τόσο σοβαρή όσο και στους πρωτοπαθείς ψυχιατρικούς ασθενείς, αλλά διαφέρει ποιοτικά. Μια πρόσφατη μελέτη συνέκρινε νευρολογικά υγιείς ασθενείς με κατάθλιψη και PD ασθενείς με κατάθλιψη.
Ως αποτέλεσμα, διαπιστώθηκε ότι στην ομάδα της BP, συμπτώματα όπως θλίψη, απώλεια της ικανότητας να απολαύσετε τη ζωή, ενοχή και μειωμένη ζωτικότητα ήταν λιγότερο έντονα.

Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί το ακόλουθο μοτίβο: 70% των ασθενών με PD και προϋπάρχουσα κατάθλιψη στη συνέχεια αναπτύσσουν διαταραχή άγχους και 90% των ασθενών με PD και προϋπάρχουσα διαταραχή άγχους στη συνέχεια αναπτύσσουν κατάθλιψη.

Εκτός από την κατάθλιψη, η ποιότητα ζωής των ασθενών με PD επηρεάζεται σημαντικά από τη γνωστική εξασθένηση. Αυτές περιλαμβάνουν αργούς χρόνους αντίδρασης, εκτελεστική δυσλειτουργία, απώλεια μνήμης και άνοια. Το τελευταίο αναπτύσσεται στο 20-40% όλων των ασθενών με PD, ενώ πρώτα υπάρχει αργή σκέψη, μετά δυσκολίες με αφηρημένη σκέψη, μνήμη και έλεγχο συμπεριφοράς.

Παρά τον σημαντικό επιπολασμό τους, τα μη κινητικά συμπτώματα δεν αναγνωρίζονται κατά το 50% των νευρολογικών συμβουλών. Σε μια μελέτη των Shulman et al. Ζητήθηκε αρχικά από ασθενείς με PD να συμπληρώσουν μια σειρά ερωτηματολογίων για τη διάγνωση άγχους, κατάθλιψης και άλλων διαταραχών, μετά τις οποίες παραπέμφθηκαν για διαβούλευση με νευρολόγο.


Αποδείχθηκε ότι τα προβλήματα
• με κατάθλιψη είχε 44%,
• Η διαταραχή άγχους ήταν στο 39%
• διαταραχές του ύπνου στο 43% των ασθενών

Η ακρίβεια της διάγνωσης αυτών των καταστάσεων από τον παρακολουθούμενο νευρολόγο ήταν πολύ χαμηλή:
• 21% για κατάθλιψη,
• 19% για διαταραχή άγχους
• 39% για διαταραχές του ύπνου.

(.) Χάρη στην εμφάνιση νέων θεραπειών, το προσδόκιμο ζωής και η μέση ηλικία των ασθενών με PD αυξάνονται. Επομένως, ο έλεγχος για μη κινητικά συμπτώματα PD πρέπει να αποτελεί μέρος της ρουτίνας κλινικής διαχείρισης αυτής της παθολογίας..

Δεδομένου ότι η κατάθλιψη στο PD είναι διαφορετικής φύσης, οι τυπικές προσεγγίσεις στη θεραπεία της δεν είναι πάντα αποτελεσματικές. Από αυτήν την άποψη, η χρήση αγωνιστών ντοπαμίνης, ιδίως της πραμιπεξόλης, είναι πολλά υποσχόμενη..

Σε κλινικές μελέτες, διαπιστώθηκε ότι η πραμιπεξόλη όχι μόνο βελτιώνει τα κινητικά συμπτώματα της PD, αλλά επίσης εμφανίζει έντονη αντικαταθλιπτική δράση. Ωστόσο, ασθενείς με κινητικές επιπλοκές συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες, επομένως η μείωση των συμπτωμάτων κατάθλιψης θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει βελτίωση των κινητικών συμπτωμάτων υπό θεραπεία. Για να κατανοήσουμε καλύτερα αυτό το ζήτημα, πραγματοποιήσαμε μια τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία μελετήσαμε τις επιδράσεις μιας ντοπαμίνης αγωνιστή πραμιπεξόλης και σεροτονινεργικής αντικαταθλιπτικής σερτραλίνης σε ασθενείς με PD χωρίς κινητικές επιπλοκές. Σε επτά κλινικά κέντρα στην Ιταλία, 76 εξωτερικοί ασθενείς με PD και σοβαρή κατάθλιψη, αλλά χωρίς ιστορικό κινητικών διακυμάνσεων και δυσκινησιών, έλαβαν πραμιπεξόλη 1,5-4,5 mg / ημέρα ή σερτραλίνη 50 mg / ημέρα. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, ο Βαθμολογία Βαθμολογίας κατάθλιψης Hamilton (HAM-D) βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες, αλλά υπήρχαν σημαντικά περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα πραμιπεξόλης που σταμάτησαν εντελώς την κατάθλιψη (60,5 σε σύγκριση με 27,3% στην ομάδα σερτραλίνης. P = 0,006).
Η πραμιπεξόλη ήταν καλά ανεκτή - κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία με αυτό το φάρμακο, ενώ στην ομάδα σερτραλίνης υπήρχε το 14,7% αυτών των ασθενών. Παρά την απουσία κινητικών επιπλοκών σε ασθενείς, σημειώθηκε σημαντική βελτίωση στη βαθμολογία κινητήρα στην κλίμακα UPDRS στην ομάδα ασθενών που έλαβαν πραμιπεξόλη. Έτσι, αυτή η μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με PD, η πραμιπεξόλη είναι μια ευεργετική εναλλακτική λύση για τα αντικαταθλιπτικά.

Το PD είναι μια χρόνια προοδευτική ασθένεια, και στα μεταγενέστερα στάδια, η θεραπεία των κινητικών και άλλων εκδηλώσεων του PD γίνεται πιο περίπλοκη. Σε αυτήν την περίπτωση, ο έγκαιρος διορισμός αγωνιστών ντοπαμίνης επιτρέπει όχι μόνο να καθυστερήσει την ανάπτυξη κινητικών διακυμάνσεων και δυσκινησιών που προκαλούνται από λεβοντόπα, αλλά και να μειώσει τη συχνότητα του πρωινού λήθαργου και των σχετικών μη κινητικών συμπτωμάτων. Από αυτή την άποψη, οι μορφές δοσολογίας των αγωνιστών ντοπαμίνης με παρατεταμένη απελευθέρωση της δραστικής ουσίας μπορούν να παρέχουν ένα ποιοτικά νέο επίπεδο ιατρικής περίθαλψης για ασθενείς με PD. Τα προφανή πλεονεκτήματα τέτοιων φαρμάκων είναι οι πιο σταθερές συγκεντρώσεις ντοπαμίνης στο πλάσμα καθ 'όλη τη διάρκεια της ημέρας, ένα απλό δοσολογικό σχήμα και, κατά συνέπεια, υψηλή προσκόλληση του ασθενούς στη θεραπεία.

Οι αγωνιστές ντοπαμίνης είναι ενώσεις που ενεργοποιούν τους υποδοχείς ντοπαμίνης, μιμώντας έτσι τις επιδράσεις του νευροδιαβιβαστή της ντοπαμίνης. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, ορισμένων όγκων της υπόφυσης (προλακτινωμάτων) και του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο μόνος αγωνιστής ντοπαμίνης που δρα κατά τη λήψη από το στόμα ήταν η καμπεργολίνη. Ωστόσο, πρόσφατα έχουν αναφερθεί ότι σε ασθενείς με PD, η καμπεργολίνη μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αναταραχή της μιτροειδούς, ακολουθούμενη από καρδιογενές σοκ, που οδηγεί σε θάνατο. Επί του παρόντος, η πιο ελπιδοφόρα είναι η χρήση νέων μορφών δοσολογίας με τροποποιημένη απελευθέρωση αγωνιστών ντοπαμίνης χωρίς εργοργολίνη, όπως η ροπινιρόλη και η πραμιπεξόλη.

Θεωρητικά, η χορήγηση αγωνιστών ντοπαμίνης με μακρό χρόνο ημιζωής αποβολής θα έχει τα ακόλουθα πλεονεκτήματα:

• ευκολία χορήγησης - 1 φορά την ημέρα, γεγονός που βελτιώνει την προσήλωση του ασθενούς στη θεραπεία

• βελτιωμένη ανοχή λόγω ταχύτερης απευαισθητοποίησης των περιφερειακών ντοπαμινεργικών υποδοχέων (λιγότερες παρενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα), λιγότερη επίδραση της μέγιστης συγκέντρωσης (λιγότερο έντονη υπνηλία) και χαμηλότερο εύρος διακυμάνσεων της συγκέντρωσης στο πλάσμα και, συνεπώς, χαμηλότερη διέγερση παλμών των υποδοχέων (χαμηλότερος κίνδυνος κινητήρα επιπλοκές - διακυμάνσεις και δυσκινησίες, καθώς και ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες)

• βελτιωμένη απόδοση, ειδικά τη νύχτα και τις πρωινές ώρες.

Από την άλλη πλευρά, δεν μπορεί κανείς να αποκλείσει τον θεωρητικό κίνδυνο ότι η χρήση φαρμάκων μακράς δράσης μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική απευαισθητοποίηση υποδοχέων ντοπαμίνης και, ως αποτέλεσμα, σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, η πρώτη δημοσιευμένη μελέτη έδειξε ότι τέτοιες μορφές δοσολογίας είναι πολύ αποτελεσματικές..

Ένα καινοτόμο σύστημα παράδοσης pramipexole έχει δημιουργηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η επιλογή της πραμιπεξόλης μεταξύ άλλων αγωνιστών ντοπαμίνης για την ανάπτυξη του συστήματος οφείλεται στο μοναδικό φαρμακολογικό προφίλ του - αυτό το φάρμακο είναι ένας πλήρης αγωνιστής και έχει υψηλή επιλεκτικότητα στην οικογένεια των δεκτών ντοπαμίνης του δεύτερου τύπου (D2).
Το σύστημα παράδοσης λειτουργεί σύμφωνα με την αρχή μιας οσμωτικής αντλίας. Σε αντίθεση με άλλα παρόμοια συστήματα που απαιτούν προσχηματισμένα ανοίγματα για την απελευθέρωση της δραστικής ουσίας, το σύστημα παροχής πραμιπεξόλης έχει μια μεμβράνη με ελεγχόμενο πορώδες, η οποία παρέχεται από υδατοδιαλυτούς πόρους. Κατά την επαφή με το νερό (εάν εισέρχεται στο στομάχι), τα έκδοχα διαλύονται, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό μιας μικροπορώδους μεμβράνης επί τόπου. Μετά από αυτό, το νερό εισέρχεται στον πυρήνα της κάψουλας, διαλύοντας την πραμιπεξόλη στην επιφάνειά της. Μια σταθερή οσμωτική πίεση δημιουργείται μέσα στο σύστημα, ωθώντας το διάλυμα της δραστικής ουσίας έξω από τους μικροπόρους. Ο ρυθμός παράδοσης της πραμιπεξόλης ελέγχεται κυρίως από το μέγεθος της οπής. Ο ρυθμός απελευθέρωσης παραμένει σταθερός έως ότου η πραμιπεξόλη διαλυθεί εντελώς και στη συνέχεια, καθώς η συγκέντρωσή της στον πυρήνα μειώνεται, σταδιακά μειώνεται.

Οι φαρμακοκινητικές δοκιμές του νέου συστήματος χορήγησης πραμιπεξόλης έδειξαν ότι επιτρέπει, με μία εφάπαξ δόση την ημέρα, να διατηρήσει μια σταθερή θεραπευτική συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα, ανεξάρτητα από την πρόσληψη τροφής.

CF σημαίνει τη θεραπεία ασθενειών στη μαιευτική και τη γυναικολογία. Αγωνιστές υποδοχέα ντοπαμίνης

Ο μηχανισμός δράσης και οι φαρμακολογικές επιδράσεις

Φαρμακοκινητική

Θέση στη θεραπεία

Παρενέργειες και προειδοποιήσεις

Αντενδείξεις

Εγκεφαλική ισχαιμία - ανεπάρκεια (υποξία) ή πλήρης διακοπή (ανοξία) παροχής οξυγόνου στον εγκέφαλο. Η υποξική-ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη στα νεογνά είναι ένα από τα επείγοντα προβλήματα της περιγεννητικής νευρολογίας.

Ενδομητρικός πολύποδας (PE) - μια καλοήθης, οζώδης μορφή που υψώνεται πάνω από την επιφάνεια του ενδομητρίου, αποτελούμενη από ενδομητρικούς αδένες και στρωμα. Το τελευταίο, κατά κανόνα, περιέχει εστιακές ινώδεις αλλαγές και αιμοφόρα αγγεία με πυκνά τοιχώματα.

Υπερπλασία του ενδομητρίου (GE) - μη φυσιολογικός πολλαπλασιασμός του ενδομητρίου, συνοδευόμενος από δομική αναδιάταξη του αδενικού και σε μικρότερο βαθμό στρωματικά συστατικά του ενδομητρίου.

Μόλυνση από τον ιό HIV - μια ανθρωπορωτική λοίμωξη που χαρακτηρίζεται από προοδευτική βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα, που οδηγεί στην ανάπτυξη συνδρόμου επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) και θανάτου από δευτερογενείς ασθένειες.

Η ιστορία της μελέτης των gestagens χρονολογείται από τα τέλη του 19ου αιώνα, όταν αποδείχθηκε ότι το luteum corpus καταστέλλει την ωορρηξία και τα gestagens άρχισαν να χρησιμοποιούνται στις αρχές του 20ού αιώνα, αφού το φυσικό προγεστογόνο, η προγεστερόνη, απομονώθηκε το 1934. Στις αρχές της δεκαετίας του '50. ελήφθησαν συνθετικά προγεστογόνα (σε.

Η εξω τραχηλίτιδα είναι μια μολυσματική και φλεγμονώδης νόσος του κολπικού τμήματος του τραχήλου. Ενδοτραχηλίτιδα - μια μολυσματική και φλεγμονώδης ασθένεια της βλεννογόνου μεμβράνης του τραχήλου της μήτρας του τραχήλου της μήτρας.

Ο καρκίνος των ωοθηκών αντιπροσωπεύει το 4-6% όλων των κακοήθων όγκων στις γυναίκες, καταλαμβάνοντας την 7η θέση σε συχνότητα μεταξύ όλων των ογκολογικών παθήσεων και την 3η θέση μεταξύ των ογκογονικολογικών.

Ντοπαμίνη

Η ντοπαμινεργική θεωρία της παθογένεσης της σχιζοφρένειας ήταν δημοφιλής κατά το τελευταίο τέταρτο του εικοστού αιώνα. Φαίνεται σημαντικό να εξοικειωθούν οι αναγνώστες με τις βασικές διατάξεις του σύγχρονου δόγματος της ντοπαμίνης.

Η ντοπαμίνη δεν είναι μόνο πρόδρομος της νορεπινεφρίνης, αλλά επίσης ενεργεί ως πομπός. Ο εντοπισμός της ντοπαμίνης στο νευρικό σύστημα διαφέρει από τον εντοπισμό άλλων κατεχολαμινών: νορεπινεφρίνη και αδρεναλίνη.

Ένα πλούσιο δίκτυο ευαίσθητων σε ντοπαμίνη υποδοχέων βρίσκεται σε πολλές δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Ολόκληρη η τεράστια περιοχή της μέσης ανύψωσης καταλαμβάνεται από ντοπαμινεργικά τερματικά και μόνο μερικά τερματικά νευρικά κύτταρα σε αυτήν την περιοχή είναι ευαίσθητα στη νορεπινεφρίνη.

ΕΝΑ.Προκειμένου να συνταγογραφηθεί η σωστή θεραπεία για τη σχιζοφρένεια, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί η πλήρης διάγνωσή της

Οι ευαίσθητοι στη ντοπαμίνη νευρώνες συγκεντρώνονται κυρίως στις ακόλουθες δομές: ουσιαστικά nigra, κοιλιακό περίβλημα, ραβδωτό σώμα, οσφρητικός βολβός, υποθάλαμος (τοξοειδής πυρήνας), γύρω από τις κοιλίες του medulla oblongata (περιακοιλιακή περιοχή) και του αμφιβληστροειδούς.

Οι άξονες των ευαίσθητων στη ντοπαμίνη νευρώνων προβάλλονται στον μετωπιαίο φλοιό (οι τερματισμοί των ευαίσθητων στη ντοπαμίνη υποδοχέων στον εγκεφαλικό φλοιό είναι αρκετά σπάνιοι), του άκρου του συστήματος, του νεοστρικού, της μέσης ανύψωσης.

Τα βασικά γάγγλια αποτελούνται από τον πυρήνα και το κέλυφος (neostriatum), τα εσωτερικά και εξωτερικά τμήματα της ωχρής σφαίρας, τα δικτυωτά και συμπαγή μέρη του nigra ουσίας και του υποθαλαμικού πυρήνα.

Το neostriatum θεωρείται το κύριο μέρος των βασικών γαγγλίων, που λαμβάνει πληροφορίες από ολόκληρο τον φλοιό σύμφωνα με την σωματοτοπική προβολή, καθώς και από τους ενδο-σεμινάριους πυρήνες του θαλάμου. Οι πληροφορίες προέρχονται από τα βασικά γάγγλια μέσω του εσωτερικού τμήματος της ωχρής σφαίρας και της δικτυωτής μαύρης ουσίας, διέρχονται από τους πυρήνες του θαλάμου (πρόσθια και κοιλιακά), οι οποίοι προβάλλονται στον προμετωπιαίο φλοιό, στην πρόσθετη κινητική ζώνη και στον προμετωπιαίο φλοιό. Η προβολή επεκτείνεται επίσης στον νωτιαίο μυελό, ειδικά στον πυρήνα του πεννουλοκοποντίου, ο οποίος συμμετέχει σε κινητικές πράξεις, καθώς και στους άνω φυματίους του τετραπλού που εμπλέκονται στη ρύθμιση των κινήσεων των ματιών. Τα βασικά γάγγλια σχηματίζουν διάφορους κύκλους νευρωνικών δικτύων. Στον ραβιανοστρωματικό κύκλο, ο τελευταίος σύνδεσμος είναι ντοπαμινεργικός. Το neostriatum αποτελείται από λωρίδες και στρωματοειδή που περιέχουν μια μικρή ποσότητα ακετυλοχολινεστεράσης (Ace).

Το μεγαλύτερο μέρος των μετασυναπτικών υποδοχέων ντοπαμίνης, όπως σημειώνεται παραπάνω, συγκεντρώνεται στο ραβδωτό σώμα, στην περιοχή της ωχρής σφαίρας και του πυρήνα του πτερυγίου. Οι κυτταρικές ίνες του ουσιαστικού nigra πλησιάζουν τους νευρώνες αυτών των πυρήνων, ενώ οι άξονες της ωχρής σφαίρας και του πυρήνα του πτερυγίου πηγαίνουν προς την αντίθετη κατεύθυνση, σχηματίζοντας ένα νιτροστασιακό σύστημα, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των ψυχικών και κινητικών αντιδράσεων.

Η ντοπαμίνη εναποτίθεται σε μεγάλα κυστίδια συνάψεων. Μετά την εκβολή (εξωκυττάρωση) στη συναπτική σχισμή, αλληλεπιδρά με διάφορους τύπους υποδοχέων. Στη συνέχεια απενεργοποιείται στον εξωκυτταρικό χώρο ή σε κύτταρα glia και, όπως και άλλες κατεχολαμίνες, καταστρέφεται από δύο ένζυμα - μονοαμινοξειδάση (ΜΑΟ) και κατεχόλη-ο-μεθυλοτρανσφεράση (COMT). Περιγράφονται δύο τύποι μονοαμυοξειδάσης (ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β)..

Σε αντίθεση με το ραβδωτό σώμα, ο προμετωπιαίος φλοιός δεν έχει φορείς, η ντοπαμίνη, οι τελευταίες είναι πρωτεϊνικές ενώσεις που πραγματοποιούν επαναπρόσληψη. Επιπλέον, στη δομή τους μοιάζουν με πρωτεϊνικές ενώσεις που αντιπροσωπεύουν υποδοχείς σεροτονίνης. Οι πρωτεΐνες επαναπρόσληψης μπορούν να αποκλειστούν, όπως στην περίπτωση των αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ή να απουσιάζουν εντελώς, όπως στην περίπτωση της σχιζοφρένειας στον προμετωπιαίο φλοιό. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, τα ένζυμα (COMT) που διασπούν τους νευροδιαβιβαστές αρχίζουν να διαδραματίζουν εξαιρετικά σημαντικό ρόλο. Επομένως, δεν πρέπει να αμφισβητείται η επίδραση του COMT στη δραστικότητα της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό..

Τα αποτελέσματα των μελετών σε ζώα έδειξαν ότι το COMT εμπλέκεται στη διάσπαση άνω του 60% της ντοπαμίνης που βρίσκεται στον προμετωπιαίο φλοιό. Τονίζουμε ότι η ντοπαμίνη του προμετωπιαίου φλοιού εμπλέκεται σε γνωστικές διαδικασίες. Η αύξηση της δραστηριότητας της ντοπαμίνης στον προμετωπιαίο φλοιό, σύμφωνα με μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, βελτιώνει τη γνωστική λειτουργία. Αποδεικνύεται ότι η ντοπαμίνη σάς επιτρέπει να συγκεντρώνετε το μεγαλύτερο μέρος της ενέργειας σε εκείνες τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην επεξεργασία πληροφοριών. Η μειωμένη μετάδοση ντοπαμίνης οδηγεί σε έλλειμμα προσοχής.

Το ΜΑΟ-Β κυριαρχεί στους κατεχολαμινεργικούς νευρώνες και στους άξονες τους. Μέρος του άθικτου νευροδιαβιβαστή μέσω σύλληψης από ειδικό σύστημα μεταφοράς μεταφέρεται πίσω στο τέλος του υποδοχέα (ενδορρακικός μεταβολισμός) και μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί.

Οι ευαίσθητοι στη ντοπαμίνη υποδοχείς είναι αργοί μεταβοτροπικοί υποδοχείς. Μια μακρά αλυσίδα πολυπεπτιδίου διασχίζει τη μεμβράνη επτά φορές, το γλυκοσυλιωμένο Ν-άκρο βλέπει στον εξωκυτταρικό χώρο και το Ο-άκρο βρίσκεται στο κυτόπλασμα. Οι υποδοχείς ντοπαμίνης μέσω Ο-πρωτεϊνών συζεύγνυται με αδενυλική κυκλάση.

Οι υποδοχείς ντοπαμίνης μπορούν να εντοπιστούν τόσο μετα- όσο και προσυναπτικά, ιδίως στα νοραδρενεργικά και ντοπαμινεργικά νευρικά άκρα, ελέγχοντας έτσι την απελευθέρωση των μεσολαβητών. Έτσι, για παράδειγμα, οι προσυναπτικοί υποδοχείς τύπου D3, μπορούν να ρυθμίσουν την απελευθέρωση της ντοπαμίνης.

Υπάρχουν τέσσερις κύριες ανερχόμενες ντοπαμινεργικές οδούς:

  1. Nigrostriatal
  2. Μεσολίμπικ
  3. Μεσοκορτικά
  4. Tuberoinfundibular

Το πρώτο μονογλυφικό μονοπάτι ξεκινά από νευρώνες της ουσίας nigra (substantia nigra), από τον πυρήνα Α9 (ανάλογα με τον εντοπισμό του ροστοκαύλου, οι νευρώνες κατεχολαμίνης ταξινομούνται από Α1 έως Α15). Οι άξονες των νευρώνων που βρίσκονται στο nigra ουσίας εκτείνονται στο ραχιαίο τμήμα του σώματος του ραβδωτού σώματος (corpus striatum). Η μονογεννητική οδός σχετίζεται με τη ρύθμιση (συντονισμός) των κινητικών (αισθητήριων) λειτουργιών του σώματος, της γνωστικής ολοκλήρωσης, του σχηματισμού στερεοτυπικών ενεργειών και της έναρξης κινητικών ενεργειών και ο αποκλεισμός της μετάδοσης ντοπαμίνης σε αυτό το σύστημα από νευροληπτικά εκδηλώνεται από συμπτώματα παρκινσονισμού..

Nigrostriatal μονοπάτι

  • Γνωστική ολοκλήρωση
  • Στερεοτυπικές δράσεις
  • Συντονισμός αισθητήρα κίνησης
  • Έναρξη κινητικών ενεργειών

Το δεύτερο ντοπαμινεργικό μονοπάτι - το μεσολιμπικό - σχηματίζεται από νευρώνες του κοιλιακού πεδίου του ελαστικού (Α10) και πηγαίνει στις δομές της λεμφαδενικής περιοχής: ο πυρήνας, οι οσφρητικοί βολβοί, η αμυγδαλή, ο ομοιομορφικός φλοιός.

Τρίτον - το μεσοκορτικό ξεκινά επίσης από το Α10, αλλά πηγαίνει στον προμετωπιαίο φλοιό.

Σύμφωνα με μια υπόθεση της παθογένεσης της σχιζοφρένειας, η έναρξη της νόσου οφείλεται σε μείωση της δραστηριότητας του ντοπαμινεργικού μεσοκορτικού συστήματος, ενώ τα παραγωγικά συμπτώματα της ψύχωσης προκύπτουν σε σχέση με την αύξηση της δραστηριότητας του ντοπαμινεργικού μεσολιμπικού συστήματος (πιθανώς κορτικοβολιμικό)

Μεσοκολλητική οδός

Η τέταρτη οδοντωτή κοιλιακή οδός πηγαίνει από τους πυρήνες του ελαστικού προς τον υποθάλαμο.

Ο Πίνακας 10 συνοψίζει τον ρόλο των ντοπαμινεργικών οδών στην παθογένεση ορισμένων κλινικών συμπτωμάτων σχιζοφρένειας.

Πίνακας 10. Ο ρόλος των ντοπαμινεργικών οδών στην παθογένεση των συμπτωμάτων σχιζοφρένειας

Είναι Σημαντικό Να Γνωρίζετε Αγγειίτιδα